1943年6月1日，在为中共中央起草的《关于领导方法的若干问题》的决议中，毛泽东明确指出：“在任何一个地区内，不能同时有许多中心工作，在一定时间内只能有一个中心工作，辅以别的第二位、第三位的工作。”在一个时期只有一个“中心工作”，首先是一种思想方法，“思想方法和工作方法是互相结合的，思想不对头，工作方法也就不对头。”也就是大脑里应有一根弦，有意识地去寻找它，“任何一级首长，应当把自己注意的重心”，放在那些“最重要最有决定意义的问题或动作上，而不应当放在其他的问题或动作上。”那么，“中心工作”或“最重要最有决定意义的问题”是什么，深思熟虑以后要明确，特别是要告诉下属和自己的团队，使之有所遵循。当然，能够“适时”地判定什么是“中心”，则需要独具慧眼。为此，要形成马克思主义的思想方法，凡事都要分主要矛盾和次要矛盾，并懂得相互转化。

新中国成立初期，革命的任务未了，建设的任务又摆在了面前，百废待兴，千头万绪，首先应该抓什么呢?当时，有的人认为民族资产阶级是革命的对象，应当尽快地加以消灭。而在毛泽东看来，财政经济困难能否解决才是关系到新生政权能不能站稳脚跟的关键问题，因此，党的“中心工作”是“为争取国家财政经济状况的基本好转而斗争”。他告诫说：“四面出击，全国紧张，很不好。我们绝不可树敌太多，必须在一个方面有所让步，有所缓和，集中力量向另一方面进攻。我们一定要做好工作，使工人、农民、小手工业者都拥护我们，使民族资产阶级和知识分子中的绝大多数人不反对我们。”也就是说，抓住了主要矛盾，其他矛盾都可迎刃而解。

毛泽东对抓“中心工作”的方法还从另一个方面作过阐述。1959年3月，在郑州会议上，他先是谈到了三国时袁绍决策“多端寡要、瞻前顾后”而最终导致失败的一些事情，接着说：“我借这个故事来讲，人民公社党委书记以及县委书记、地委书记，要告诉他们，不要多端寡要。”“端可以多，但是要抓住要点，一个时候有一个时候的要点。这是个方法问题。”稍后，他与新华社社长吴冷西谈话时又讲道：“有些人是书生，最大的缺点是多谋寡断。要反对多端寡要，没有要点，言不及义。要一下子看到问题所在。”所谓“多端寡要”，就是眉毛胡子一把抓，分不清轻重缓急，力求面面俱到，什么事情都想做，结果无一做好。

工作要做好，就要分清主次，重点突出。1959年4月5日，在八届七中全会上，毛泽东一开始就强调，“别的事我不讲，只讲工作方法，现在的中心问题是工作方法，要会做工作”。然后，他一口气讲了十几条。其中说道：搞经济计划，要有重点，有重点就有政策。没有重点，平均分配，就无所谓政策。这是很好的经验，跟我们历来搞政治、搞军事相适合。总要有重点，一个时期总要搞个重点嘛。1961年3月，他在广州中央工作会议上再次说：“今后不要搞那么多文件，要适当压缩。不要想在一个文件里什么问题都讲。为了全面，什么都讲，结果就是不解决问题。”