1949年11月15日，都匀县城解放，随即成立独山专区，专员公署设于都匀县城，辖民国时期的第二行政督察区的12个县，即都匀、独山、平塘、罗甸、三都、荔波、麻江、黎平、榕江、从江、丹寨，当时的瓮安、贵定、龙里、惠水和长顺等县隶属贵阳专区。

1952年，独山专区改称都匀专区，贵阳专区改称贵定专区，专员公署移驻贵定，撤销惠水县，改设惠水县夷族苗族自治区。

1954年改称惠水县布依族苗族自治区，这是黔南境内设置的第一个民族自治区。同年，罗甸县也改设罗甸县布依族自治区。至黔南布依族苗族自治州成立前夕，都匀、三都、独山、平塘、荔波、福泉六县隶属都匀专区;贵定、龙里、瓮安、长顺、惠水、罗甸六县隶属贵定专区。

1956年8月8日设立黔南布依族苗族自治州，自治州人民委员会驻都匀县。将原都匀专区所属都匀、独山、荔波、平塘(旧平舟)、三都(驻三合镇)，原兴义专区所属望谟(驻复兴镇)、册亨(驻册阳)、安龙、贞丰4县，原贵定专区所属罗甸(原罗甸布依族自治县改设，驻罗斛)、长顺(驻长寨镇)、惠水(原惠水布依族苗族自治县改设)3县及原属安顺专区的紫云(驻松山镇)、镇宁2县划入黔南布依族苗族自治州。辖14县。

1957年册亨县迁驻者楼镇。1957年1月2日由三都县及荔波、都匀、榕江、独山等县部分地区合并设立三都水族自治县。黔南布依族苗族自治州辖13县、1自治县。

1958年撤销都匀县，改设都匀市。自治州人民委员会驻都匀市。将惠水县划归贵阳市领导;安龙、镇宁2县划归安顺专区;原属安顺专区的瓮安、贵定2县划入黔南布依族苗族自治州。撤销荔波县，并入独山县;撤销平塘县，并入独山、罗甸2县;撤销紫云县，并入望谟、长顺2县;撤销贞丰县，并入兴仁县;撤销册亨县，并入安龙县。黔南布依族苗族自治州辖1市、6县、1自治县。

1961年恢复荔波(驻城关镇)、平塘(驻平湖镇)、紫云(驻松山镇)、龙里(驻龙山镇)、福泉(驻城关镇)等5县。黔南布依族苗族自治州辖1市、11县、1自治县。

1962年撤销都匀市，恢复都匀县。黔南布依族苗族自治州辖12县、1自治县。

1963年原属贵阳市领导的惠水县和原属安顺专区的贞丰、册亨(驻者楼)、安龙3县划入黔南布依族苗族自治州。辖16县、1自治县。1965年将安龙、贞丰、册亨、望谟4县划归兴义专区;紫云县划归安顺专区。黔南布依族苗族自治州辖11县、1自治县。