1940年8月20日至12月5日，八路军发动了著名的百团大战。左权协助彭德怀全力投入作战指挥，将战役的整个部署安排得井井有条，真是运筹于帷幄之中，决胜于千里之外。左权不仅谋划整个战役的组织、参谋工作，而且还亲临第一线指挥作战。在百团大战的第三阶段，他协助彭德怀出色地指挥了关家垴战役。为兴建黄崖洞(在辽县、黎城交界处)兵工厂，他实地勘测地形，亲手规划工厂布局及保护工厂的军事设施的配置，经过一年的建设，一座年产足可装备16个团的兵工厂建立起来了。这在一定程度上改善了八路军装备匮乏的现状。刘伯承曾经说："左权同志曾艰苦经营太行山制造兵器的设施起了相当的作用。"黄崖洞兵工厂的建立，很快就成了日军的重点进攻目标。

1941年11月，日军第36师团及独立混成旅团各一部7000余人向黄崖洞进攻，负责保卫黄崖洞的是八路军总部特务团，左权要求该团在保卫战中"一定要抓住一个'稳'字，坚持不骄不躁，不惶不恐，以守为攻，以静制动的原则"。他还就应当注意的战术原则和其它有关注意事宜作了具体的布置。11日凌晨战斗打响。日军来势极猛，并施放了毒气。守军按照左权副总参谋长的指示顽强坚守阵地，并利用机会组织反击，打退了日军的多次进攻。日军接连失手后改变了策略，企图利用赤峪山东侧的悬崖，居高临下侧击守军阵地。左权及时指示特务团"待机行动，以变应变"，重新配置了防御力量，继续给进攻的日军以重大杀伤，大量消耗了其有生力量，顿挫了敌军的锐气。19日，黄崖洞保卫战进入尾声。八路军在三十亩、曹庄一带设下伏兵，当退却的日军进入伏击圈后，立即被密集的弹雨打得阵脚大乱，伤亡惨重，向黎城方向溃逃。21日乘胜追击的八路军收复了黎城，胜利地结束了黄崖洞保卫战，此仗日伪军损失2000余人，敌我伤亡之比为6：1。中央军委认为，这次保卫战是"最成功的一次，不仅我受到损失少，同时给了敌人数倍杀伤，应作为1941年以来反'扫荡'的模范战斗"。

左权多次指挥战斗取得胜利，体现了他高超的军事素养和军事理论功底，他素以学习刻苦，精于钻研，而博得了人们对他的尊敬。他阅读了许多政治理论、军事理论的书籍，对八路军的军队建设、军事理论建设作出了突出的贡献。他与刘伯承合译的《苏联工农红军的步兵战斗条令》，于1942年被十八集团军总司令部列为步兵战术教育的基本教材，并要求"今后本军关于现代步兵战术的研究，均应以此为蓝本"。左权对战术问题特别是游击战术的研究颇有创新，"为中国著名的游击战术创始人之一"，其军事著述的突出特点是理论联系实际，结合中国国情的特殊性阐述了以马克思主义理论为指导的具有中国革命战争特色的军事思想原理。在八路军军队的建设中，他对司令部工作、后勤工作、部队训练、军队政治工作、军民关系等，都有独到的建树和巨大的成就。左权善于思考、勤于笔耕，撰写和翻译了诸多颇具影响的军事著作。仅在华北敌后5年间即译著共20余万字。周恩来说左权是"一个有理论修养，同时有实践经验的军事家"。